I en ny studie visar forskare vid Uppsala universitet skillnader i hur antikroppen Rituximab interagerar med blod från friska personer jämfört med patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Nu väcks hopp om att analysmetoden ska bana väg för viktiga genombrott inom immunterapeutisk forskning och vård.

Immunterapi – att utnyttja kroppens immunförsvar för att bekämpa tumörceller – är ett område på snabb frammarsch. Flera nya behandlingar bidrar till att öka överlevnaden bland cancerpatienter, men alltjämt behövs effektivare verktyg att förutse hur läkemedlen kommer att påverka ett enskilt immunförsvar. I en ny studie vid Uppsala universitet jämför forskare vad som sker då antikroppen Rituximab interagerar med blod från friska personer och från patienter med den sjukdom antikroppen ska behandla. Resultaten visar att de immunologiska aktiveringsmarkörerna skiljer sig mellan grupperna – en iakttagelse som kan möjliggöra nya vetenskapliga genombrott.

– Rituximab används för behandling olika sjukdomar där B-cellerna är elakartade och växer okontrollerat. Antikroppen binder till proteinet CD20 som uttrycks på B-cellen och attraherar NK-celler, en del av immunförsvaret som medverkar till att döda B-cellen. Rituximab verkar specifikt med få biverkningar, men kan när det binder till B-celler också aktivera proteiner i vårt blod som signalerar fara. Det kan orsaka cytokinfrisättningssyndrom (CSR), normalt med lindriga symtom i form av illamående och feber, men det kan också bli livshotande. Denna oförutsägbarhet är en stor utmaning, men resultaten visar att vår analysmetod kan ge patientspecifik information och därmed bli ett viktigt verktyg för hela det immunterapeutiska fältet om vi kan förstå den individspecifika responsen, säger Sara Mangsbo vid institutionen för farmaceutisk biovetenskap.

Forskarna har i sin studie använt ett helt humant helblodssystem för att analysera immunsvar, effekt och toxicitet vid behandling med Rituximab. Hos friska personer iakttogs enbart en minskning av antalet B-celler. Hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi iakttogs däremot en varierande minskning av antalet B-celler samt CRS – med undantag för en patient som saknade NK-celler. Resultaten ökar vår förståelse av vad som sker då Rituximab möter blod från patienter med kronisk lymfoid leukemi.

– Immunterapi används allt oftare mot olika cancersjukdomar, men vi behöver bättre metoder att redan före behandlingsstart förutse effekt och risk för biverkningar hos enskilda vårdtagare. Analysverktyg som detta har ett potentiellt stort värde för både vård och patient, konstaterar Mattias Mattsson, överläkare vid Akademiska sjukhusets Hematologmottagning och medförfattare till artikeln.

Att använda ett humant helblodssystem medför att analysen tar hänsyn till dels samtliga immunceller som finns i blodcirkulationen, dels de många proteiner och metaboliter som existerar i blodserumet. Metoden tillför därmed en ny dimension till analysresultaten som inte säkert fångas med hittills tillgängliga metoder som baseras på renade celler eller serumkomponenter.

– Att förstå mekanismer och resistens kopplade till antikroppsbaserade läkemedel kräver fysiologiskt relevanta verktyg och metoder. Här har vi i samarbete med Uppsala universitet undersökt hur blodslingan kan användas för studier av immunprofilering av blod och läkemedel. Resultaten visar att det finns ett sjukdomsspecifikt immunsvar då blod och läkemedel interagerar. Det indikerar att blodslingan kan användas för individuell behandling och prekliniska studier i syfte att identifiera och förstå toxicitetsrisker för antikroppsbaserade läkemedelskandidater, säger Mark Cragg, medförfattare och professor i Experimental Cancer Research vid Southampton University.

Metoden innebär också ett ytterligare steg i att kunna studera antikroppar utan behov av djurstudier. Studien bygger på gruppens tidigare arbeten som utförts med ekonomiskt stöd från Vetenskapsrådet 3R i syfte att utveckla metoder för begränsning och förfining av djurförsök.

– Våra resultat visar en tydlig väg framåt. Nu krävs mer omfattande studier i specifika patientgrupper för att öka vår förståelse för hur enskilda immunförsvar kommer att reagera på såväl Rituximab men också andra antikroppar. På sikt hoppas vi ta metoden hela vägen till kliniska studier liksom till vården för att ge bättre svar på vilka patienter som kommer att svara väl på specifika immunterapeutiska behandlingar, säger Sara Mangsbo.

Profiling of donor-specific immune effector signatures in response to rituximab in a human whole blood loop assay using blood from CLL patients, International Immunopharmacology, DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107226

Kontakt
Sara Mangsbo, E-post: Sara.Mangsbo@farmbio.uu.se Telefon: 073-933 92 05

Lär mer om forskning i immunonkologi vid Uppsala universitet.

Uppsala universitet
Sveriges första universitet. Kvalitet, kunskap och kreativitet sedan 1477. Utbildning och forskning av högsta kvalitet och relevans för samhälle, näringsliv och kultur. Uppsala universitet rankas bland världens främsta lärosäten. www.uu.se

Presskontakt:
Linda Koffmar
Telefon:
018-471 1959
Mobil:
070-425 08 64
Epost:
Linda.Koffmar@uadm.uu.se